【干细胞移植】给肝病患者带来希望

　　据《2017年全球肝炎报告》数据显示，目前全球约有3.25亿人感染慢性乙肝病毒或丙肝病毒。我国是一个肝病大国，仅乙肝病毒携带者就有1.2亿人。在众多的终末期肝病患者中，每年需要肝脏移植者有数十万。但由于供肝短缺，费用昂贵，术后免疫排斥，需终身服用免疫抑制剂等条件限制，无法满足这些患者的换肝需求。这就需要医学界探索其他可行的替代治疗手段。

　　01干细胞移植治疗肝病的兴起

　　干细胞是一类多潜能的、可高度自我更新的细胞，它们不但能自身分裂，还可以分化出新的细胞，以及比母代细胞分化能力更强的祖细胞。已有的研究结果显示：干细胞移植可以用于治疗多种疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病以及自身免疫性疾病等。那么，干细胞移植能否治疗肝病呢？

　　2000年，日本学者Alison、Theise、Korbling等人研究证实：间充质干细胞具有向肝实质细胞分化的潜能，利用干细胞移植手段，将间充质干细胞移植到病损的肝脏处后，在肝脏微环境的调节下，分化为肝细胞，可参与肝脏结构的修复和重构，改善肝功能。

　　2009年，我国学者通过分析大量文献和总结试验结果指出，间充质干细胞应用于肝病的治疗具有一定的临床价值。干细胞移植治疗肝病的机制包括转分化为肝细胞样细胞、促进肝再生、免疫调节及抑制肝纤维化。

　　近年来，随着对生物治疗研究的不断深入，分子生物学和细胞生物工程技术的发展，以及对干细胞研究的深入，干细胞移植作为一种行之有效的治疗手段，成为治疗肝病的新疗法，尤其是为终末失代偿期肝硬化和急性肝衰竭的治疗提供了一种全新策略，给肝病患者带来了新希望。

　　02治疗肝硬化

　　近年来，美国、英国、日本等发达国家率先用干细胞移植治疗肝硬化等肝病，取得不错疗效。在我国，解放军第302医院、中山大学第三附属医院、河海大学第一附属医院等多所医院开展了脐带间充质干细胞治疗重症肝病的临床研究。

　　河海大学第一附属医院消化内科研究人员选取60例肝硬化患者，经肝动脉灌注移植人脐带间充质干细胞治疗，分析移植前后白细胞总数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比以及凝血功能的变化。研究指出，人脐带间充质干细胞移植可以改善肝硬化患者的凝血功能，提高白细胞总数、淋巴细胞百分比及降低中性粒细胞百分比，有效缓解患者病情，肝功能显著改善，这些临床试验都进一步证实了干细胞移植在治疗肝硬化方面具有很大潜力。

　　北医科大学中西医结合肝病诊疗中心曾发表过一篇关于移植脐带间充质干细胞治疗乙型肝炎肝硬化临床研究论文。该研究证实，脐带间充质干细胞经外周静脉移植治疗乙型肝炎肝硬化安全有效，对于肝功能改善，生化指标的改善，有明显统计学意义，治疗无不良反应及并发症。

　　曹葆强、许瑞云等对40例肝硬化门静脉高压症患者的研究表明，自体骨髓细胞经门静脉回输治疗组患者的肝功能和肝纤维化血清学指标有明显改善且无明显不良反应，证实了干细胞移植治疗的可行性。

　　王福生等分析了45例慢性乙肝失代偿性肝硬化患者，其中30例患者接受脐带来源间充质干细胞经外周静脉输注治疗，15例患者接受生理盐水作为对照组，随访1年后结果显示治疗组腹腔积液明显减少，肝功能显著改善，MELD Na评分明显减少。

　　Terai等报道了9例肝硬化失代偿期患者经外周静脉骨髓干细胞移植的临床疗效，随访1年后血清白蛋白、总蛋白显著提高，Child-Pugh评分显著减少，并且肝组织活检提示AFP、PCNA（增殖细胞核抗原）显著升高，说明有新的肝细胞生成。

　　沈阳军区总医院消化内科郭晓钟等经股动脉肝内自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化102例报告，术后复查提示：血浆蛋白改善在各项指标中最显著，其次为凝血功能的改善，可改善肝脏合成蛋白功能，对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间，同样代表肝脏的合成功能提高。

　　03治疗肝功能衰竭

　　动物试验早就证明间充质干细胞能有效地治疗肝衰竭，而且研究人员发现直接用间充质干细胞治疗肝衰竭效果优于用间充质干细胞进行诱导分化后的肝细胞。

　　日本横滨市立大学与美国西奈山医学院合作，利用间充质干细胞等诱导构建出微小“肝芽”，移植到小鼠体内。研究显示，这些直径约4毫米至5 毫米的肝芽在肝功能衰竭的小鼠体内存活下来，并“接手”了肝脏的正常工作。这让再生医学领域看见了新的治疗方向，将有可能解决供体器官稀少、免疫排斥、手术风险等问题。

　　移植后的肝芽很快就与附近的血管融合，获得了受体血液系统的支持，从而得以持续生长。这标志着再生医学领域的一个重大成就：首次培育出连接到受体血液系统的复杂器官。

　　研究团队说，如果该过程被证明是安全的，移植物将可以取代成人30%的正常肝功能，而且几乎没有什么排异性，这将改变许多肝功能衰竭患者的治疗现状。

　　间充质干细胞治疗肝病的作用机制

　　脐带、胎盘中的间充质干细胞及造血干细胞因分化潜力大，来源丰富，取材方便，无伦理争议，可获取的细胞数量多，细胞活力强，易于工业化制备，同时自体使用无需配型，无排斥反应等问题，是理想的干细胞来源，已逐渐成为了干细胞治疗的主角。间充质干细胞治疗肝病的作用机制具体如下：

　　1．直接分化：在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖，并分化成为肝细胞发挥作用；

　　2．旁分泌途径：在肝损伤环境中，间充质干细胞可以分泌不同水平的细胞因子相互影响，表现出抗炎症反应的作用，并可能激活肝内的肝干细胞，促进肝细胞再生；

　　3．细胞融合：间充质干细胞可能直接与肝细胞融合，进而启动细胞的增殖过程；

　　4．间充质干细胞通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质，直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，减轻肝纤维化；

　　5．间充质干细胞不仅能分化为肝细胞，而且在体内具有免疫调节的功能，减轻肝脏炎症反应和损伤。